Pirja e duhanit është shkaku kryesor i kancerit të mushkërive, por një numër i konsiderueshëm i jo-duhanpirësve gjithashtu preken nga kjo sëmundje. Në vitin 2018, rreth 20% e personave që vdiqën nga kanceri i mushkërive kurrë nuk kishin pirë duhan, ndërsa gratë nën 55-vjeç kanë një rrezik më të lartë për këtë kancer sesa burrat, pavarësisht nga pirja e duhanit. Ekspertët mendojnë se faktorë të tjerë si ekspozimi ndaj radonit, tymit të duhanit pasiv dhe faktorët gjenetikë ndikojnë në zhvillimin e sëmundjes. Megjithatë, shmangia e duhanit mbetet mënyra më e mirë për mbrojtje, ndërsa rekomandohen edhe testime dhe një dietë e shëndetshme për parandalimin e kancerit të mushkërive.